靶向USP7-PRC1轴作为耐药弥漫性大B细胞淋巴瘤的新型治疗方法

化疗耐药是癌症治疗中的一个主要挑战。这在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中是一个重要问题，DLBCL是最常见和最具侵袭性的B细胞淋巴瘤。DLBCL的一个关键发现是，许多患者表现出EZH2的过表达或功能获得性突变，EZH2是染色质修饰和基因沉默的关键调节因子。因此，FDA最近批准了一种靶向EZH2的药物，作为某些类型B细胞淋巴瘤的有前景的疗法。然而，经过长期EZH2抑制剂治疗的淋巴瘤细胞经常产生耐药性。因此，迫切需要探索其他策略来克服EZH2抑制剂的耐药性。基于我们最近的发现，这个博士项目将利用最先进的表观基因组学和CRISPR/Cas9技术来阐明DLBCL中耐药性的机制。此外，我们旨在研究新的策略，以利用与DLBCL中EZH2抑制剂耐药性相关的表观遗传脆弱性。本项目旨在增进对USP7-Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) 轴的根本理解，并开发新的策略来靶向该轴，以治疗耐药弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)。DLBCL是最高级别B细胞淋巴瘤中最常见和最具侵袭性的形式。化疗-免疫疗法的强化联合是标准的一线治疗。然而，30-40%的患者出现复发或难治性疾病，这带来了重大的临床挑战。因此，迫切需要开发针对复发/难治性DLBCL的新治疗方法。DLBCL的一个关键发现是，许多患者表现出EZH2的过表达或功能获得性突变，EZH2是Polycomb蛋白复合体2 (PRC2) 的成员，负责沉积参与基因沉默的H3K27me3组蛋白标记。EZH2对正常的B细胞发育至关重要；它抑制分化程序并促进B细胞增殖。因此，抑制EZH2活性的Tazemetostat最近获得FDA批准用于特定类型B细胞淋巴瘤患者。然而，经过EZH2抑制剂长期治疗的患者会产生耐药性。Tazemetostat也已在DLBCL的临床试验中进行测试，但由于DLBCL更大的遗传和分子多样性，其疗效较低。因此，需要新的治疗方法来靶向EZH2依赖性DLBCL。PRC2与另一种染色质调节因子PRC1协同作用，沉默基因表达。我们最近发现PRC1蛋白复合体的水平通过一个名为USP7的基因得到稳定。USP7从靶蛋白中去除泛素基团，导致客户蛋白的稳定。因此，使用小分子抑制剂抑制USP7会导致PRC1水平降低和靶基因激活（Science Advances 2022，Genes and Development 2025）。USP7已成为癌症中的一个关键参与者，可以通过选择性抑制剂进行靶向，其中一些抑制剂是与QUB研究人员合作开发的。我们的发现使我们假设，靶向USP7-PRC1轴可以激活对EZH2抑制剂有反应的淋巴瘤细胞中的靶基因，从而提供一种预防或克服耐药性的替代方法。事实上，我们的初步数据显示，USP7抑制是治疗耐药DLBCL的一种有前景的治疗方法。在这项研究中，我们将利用基因组学和CRISPR/Cas9方法来表征耐药DLBCL中USP7抑制的分子反应。具体来说，我们将研究靶向PRC1与USP7抑制剂如何影响抑制性标记的基因组沉积，改变转录程序，并使细胞对Tazemetostat敏感。此外，我们将利用B细胞恶性肿瘤的临床前模型来阐明USP7i的治疗效力，为将这些发现转化为临床提供依据。